El 3 de febrero de 1852 tuvo lugar la batalla de Caseros, en la que el “Ejército Grande” integrado por el imperio de Brasil, Uruguay junto a exiliados porteños en la entonces Banda Oriental, Entre Ríos y Corrientes a las órdenes de Justo José de Urquiza vencía al gobernador de Buenos Aires Juan Manuel de Rosas.
La principal causa de esta batalla se desprende de las políticas de Rosas, las cuales no permitían la libertad comercial ni la autonomía de las provincias del interior, lo que imposibilitaba el comercio entre la Confederación y Uruguay.
El Ejército Grande es quien salió victorioso de la batalla de Caseros. Este se sublevó en contra de Juan Manuel de Rosas y consiguió su renuncia y exilio a Gran Bretaña, lo que marcó el fin de su segundo gobierno.
Esta batalla se originó a partir del contexto de la época, el cual era muy complejo dado que el general Manuel Oribe de Uruguay mantenía a la ciudad de Montevideo bajo sitio, para lo cual contaba con la autorización de Juan Manuel Rosas, quien había ganado la Guerra Grande y se había liberado del bloqueo de Francia e Inglaterra.
Rosas le otorgó su apoyo incondicional a Oribe y prohibió todo comercio con Montevideo, hecho que perjudicaba a la población de Entre Ríos, principal proveedor de aquel. La situación empeoró cuando Brasil decidió involucrarse a favor de Montevideo e hizo estallar el conflicto.
Esta batalla trajo medidas trascendentales para Argentina:
-Debido a su derrota, Juan Manuel de Rosas renunció a su cargo y se exilió hacia Gran Bretaña.
-Se perdió el territorio de Misiones Orientales por el pacto firmado entre Urquiza y los brasileños.
-Se renunció a la soberanía de los ríos interiores.
-Se derogó la ley de aduanas de 1835.
-Se abandonó la estrategia política exterior de Rosas, la que pretendía la unión con naciones americanas para hacerle frente a los países europeos.
-El partido unitario comenzó a organizarse a través de Buenos Aires para formar un gobierno independiente a las provincias, conocido como el Estado de Buenos Aires.
-Hubo cambios territoriales en la Confederación Argentina, lo que ocasionó el abandono de la República de Uruguay.